潜伏性结核感染 发病机制, 结核病, 感染者, 丁香园

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临床综述：潜伏性结核感染
2015-08-11 08:32 来源：丁香园 作者：Lynne
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潜伏性结核分枝杆菌感染（简称潜伏性结核感染）定义为细菌活性持续存在，受到免疫控制，且没有活动性结核病临床证据的状态。目前尚不能直接诊断潜伏性结核感染，主要依靠体内外对结核分枝杆菌抗原刺激的反应（ PPD 试验和 IGRA 试验）来诊断。

研究发现，潜伏性结核感染者在其一生中发展为活动性结核病的风险为 5%-15%（免疫缺陷患者可能更高），因此潜伏性结核感染是社区活动性结核病的「温床」。本文主要回顾了潜伏性结核感染的发病机制、流行病学和诊疗，并展望未来的研究方向。

发病机制

在吸入结核分支杆菌之后，产生了包括肺泡巨噬细胞和粒细胞参与的天然免疫反应，部分患者清除了病原体，但部分患者则发生了感染。结核分枝杆菌在巨噬细胞和区域淋巴结中复制，导致淋巴和血液播散，可以累及多个脏器，最终可发展为肺外结核。

巨噬细胞细胞内吞噬和肉芽肿组织细胞外包裹可限制结核分枝杆菌的复制，控制组织的破坏，从而实现病原体和宿主之间的动态平衡。经典的二元论观念认为仅存在活动性结核病和潜伏性结核感染两种状态，但该观点因为过于简化而受到质疑。

根据不同的免疫反应以及对应的细菌活性状态，人们提出结核分枝杆菌感染存在一个谱系（spectrum），这个概念包含了各种宿主-微生物的相互作用，当以宿主反应为主时表现为临床潜伏感染，当细菌复制超过了一定阈值则引起活动性结核病。

目前的证据认为，宿主的炎症反应，特别是白介素-1β会促进结核分枝杆菌的复制，这提示与结核病类似，免疫反应在潜伏性结核感染中可能是把双刃剑。另外，细胞外结核分枝杆菌可能在生物膜中保持活性，抵御宿主的免疫反应，持留（persistent）这个概念不同于潜伏，可用于解释该复杂现象。

动物模型，如小鼠、豚鼠、兔、猴子和斑马鱼被用于潜伏性结核感染的发病机制和治疗的研究。然而，所有动物模型的不足之处在于其发病机制、临床表现和治疗与人体感染和疾病过程不完全一致。

因此，每个模型只能用于阐释人体感染的某一方面，例如小鼠可以用于重现人体的治疗过程，而兔子模型与人体的组织病理学特征相似。但是目前尚无模型能够同时模拟人体结核分枝杆菌感染谱系、结核病和治疗过程。

流行病学情况和高危人群

10 余年前的模型估计全球约有 1/3 的人口存在潜伏性结核感，实际上现有的方法尚不足以评估全球潜伏性结核感染。

目前，结核病的全球发病率从南非的4.2%，越南的1.7%到美国的0.03%，不尽相同。随着过去15年内全世界结核病治疗的广泛开展和生化条件的普遍提高，结核分枝杆菌感染的风险可能在很多地区都有所下降，因此目前全球潜伏性结核感染的负担尚不确定，需要重新评估。

未治疗的呼吸道结核分枝杆菌感染是活动性结核病的重要传染源，将近 1/3 的家庭接触者被感染。家庭接触者感染的危险因素包括：所接触的患者病情严重、接触时间长、与患者近距离接触时通风条件差和紫外线照射不足。潜伏性结核感染的再活动也是新病例的重要来源，特别是在结核病低发国家。

潜伏性结核感染是否进展为活动性结核病与细菌、宿主和环境因素均相关。据推测，不同结核分支杆菌菌株的致病能力存在差异，但该推论缺乏流行病学数据的支持。根据所接触患者的疾病严重程度及接触的密切程度推断初始感染的菌量，与发病的风险直接相关。

婴儿和小年龄儿童的潜伏性结核感染的发病风险高于较大的儿童，对于大于5岁的儿童来说，发病风险与年龄几乎无相关性。HIV感染者，使用TNF-α抑制剂，糖皮质激素，器官移植和骨髓移植的潜伏性结核感染者发病风险进一步升高。终末期肾脏病的潜伏感染患者风险升高。

矽肺病患者和矽尘暴露者进展为活动性结核病的风险同样升高，如南非合并矽肺病的HIV患者是结核病暴发性流行的人群。其他需要进行潜伏性结核感染干预的高危人群包括：监禁者、药物滥用者、流浪者、近期来自结核病高流行国家的移民、老年人、医务工作者和医学生、糖尿病患者和TST近期阳转的患者。

表 1. 不同高危人群的活动性结核病机潜伏性结核感染的发病率



诊断

目前，尚无诊断潜伏性结核感染的完美的方法。TST和IGRA通过检测记忆性T细胞的反应间接地测量结核分枝杆菌感染，提示宿主存在结核分枝杆菌抗原致敏性。这些检测方法通常被认为是可接受的，但是并不完美。

TST试验广泛使用且价格便宜，但在接种卡介苗的地区特异性差，且容易与环境中非结核分枝杆菌产生交叉反应，在免疫缺陷患者中敏感性较差。另外需要患者2-5天内返回读取结果。此外，由于市场因素，目前全世界结核分枝杆菌素普遍短缺。

IGRA（包括T-SPOT.TB和QuantiFERON-TB Gold In-Tube）在体外测量T细胞或者外周血单个核细胞对结核分枝杆菌特异性抗原的免疫反应，因此特异性高于TST。近期多次检测美国医务工作者发现，IGRA假性阳转（从阴性转为阳性）和假性阴转（从阳性转为阴性）高于TST。另外，IGRA比TST更贵，需要更多的实验室人员进行操作。

TST和IGRA在识别发展为活动性结核病高危患者方面的能力较差，两种试验的阳性结果都不能可靠地预测未来发病，强阳性结果也并不意味着风险更高。在一项meta分析中，IGRA阳性患者发展为活动性结核的合并预测值为2.7%，TST阳性患者中为1.5%。

在一项仅包含长期IGRA随访研究（中位随访时间为 4 年）的meta分析中，发现阳性IGRA与之后发展为活动性结核病仅存在中等程度的联系，合并IRR为 2.10。

在英国进行的一项为期2年的活动性结核病患者接触者的前瞻性研究发现，小于35岁的成年接触者IGRA阳性与随后发展为活动性结核病的风险显著升高相关。因卡介苗的作用和再感染的存在，TST与IGRA的表现受到研究所在国家结核病流行情况的影响。

CT作为胸部X线检查的重要补充，可鉴别潜伏性结核感染和活动性结核病。尽管目前没有标准的诊断潜伏性结核感染的免疫标志物，但越来越多相关趋化因子、肿瘤坏死因子、白介素、生长因子和可溶性受体正在不断的被发现，可能有助于提高诊断能力。

治疗

潜伏性结核感染的治疗目标是防止患者进展为活动性结核病。异烟肼口服6-12个月是重要的治疗方案，有效性从60%-90%不等。

将美国上世纪50-60年代的相关数据进行重新分析和建立模型，认为9个月的疗程最为合适。但是一项包含11项研究，涉及73375例非HIV感染者的meta分析提示，与安慰剂组相比，治疗6个月与12个月的患者发展为活动性结核病的风险相当。

在接受抗病毒治疗的HIV患者中，异烟肼预防与活动性结核病的发生率降低相关。WHO推荐：在结核病高流行地区，HIV感染者至少接受36个月异烟肼单药治疗，以代替终身治疗。

其他有效的预防治疗方案包括利福平单药治疗3-4个月，异烟肼联合利福平治疗3个月，或异烟肼（900 mg）联合利福喷丁（900 mg）每周一次，治疗12周。早期发现利福平联合吡嗪酰胺预防治疗方案在HIV感染者中有效，但发现可能在非HIV感染者中引起严重的肝损伤，因此不再推荐使用。

在一项多中心研究中发现，利福平单药治疗4个月的不良反应少于异烟肼单药治疗9个月的患者。另外，包含利福平的方案可考虑用于异烟肼耐药结核病患者的接触者。

研究发现，每周 1 次直接督导下服药的利福喷丁+异烟肼联合治疗12周方案效果与每天 1 次自服异烟肼9个月方案效果接近，但服药的完成率更高（82.1% vs 69.0%）、肝毒性更小（0.4% vs 2.7%），虽因不良反应永久中断服药的比例高于后者（4.9% vs. 3.7%）。

在儿童中的研究有类似的结论，但是肝毒性两组均无报道。在HIV感染者中该方案与异烟肼单药治疗效果相当。近期研究发现利福喷丁±异烟肼与抗病毒药物依法韦仑共服，并不会降低后者的抗病毒效果。

固定剂量制剂利福喷丁（300 mg）+异烟肼（300 mg）的片剂有望尽快进入市场，简化治疗。如果利福喷丁价格进一步下降，且不需要在DOTS下进行，将进一步降低成本。目前3个月的利福喷丁+异烟肼方案并不推荐用于2岁以下的儿童、正在接受抗病毒治疗的HIV感染患者和孕妇。

在接触耐多药结核病患者的接触者中，尚无足够证据证实这些方案有效。

表 2. 潜伏性结核感染预防治疗常用方案的疗效和不良反应



临床评估及监测

潜伏性结核感染的临床干预从TST和/或IGRA检测以及胸部影像学检测排除活动性结核病之后开始。接受预防治疗的患者需要评估可能的药物毒性，积极寻找可能出现的不良反应的症状和体征，如黄疸、腹痛、严重呕吐或者发热。

肝毒性和肝炎是抗结核药物相关的严重不良事件。但目前对于是否进行基线检测和合理的肝功能检测频率仍无定论。监测的频率取决于临床适应症和患者的个人史，及卫生资源。基线检测对后期临床评估更有利，接受抗HIV病毒治疗的患者、怀孕和产后妇女、酗酒者以及长期接受有肝毒性药物的患者优先考虑常规的肝酶监测。

需要鼓励患者接受和完成预防治疗的全程。在加拿大的一项研究中，建议进行预防治疗的患者中，有17%的患者拒绝治疗。治疗完成率从19%-96%不等，未完成治疗的原因需要全面评估。可根据患者的不同需求，用不同的鼓励方式去提高治疗的接受度和完成率。

指南

不同危险人群的潜在结核病流行情况、当地可用资源以及预防治疗的成本-效益这几个方面的因素可用来指导潜伏性结核感染的治疗。例如，在资源有限且结核病发病率较高的国家，优先考虑最可能发展为活动性结核病的人群（如HIV感染者，接触结核病患者的5岁以下儿童）。

临床医生需要参考国际和国家指南，但是结核病低发国家的指南在高危人群、筛查方法和治疗方案的选择上各不相同。简单的、有循证医学证据的临床流程将会非常实用，大型的干预项目需要有记录和报告系统，这对监测治疗中和治疗后监测活动性结核的发生和评价项目的有效性非常有用。

未来的研究方向

更好地理解潜伏性结核感染的发病机制是重要的研究内容，对于生物标志物的发现和诊断试验的诊断及预测能力的提高有重要作用。可靠的动物实验模型可以加快生物标志物、新的治疗方案和治疗性疫苗的研究。

疗程更短、不良反应更少的新药和新方案将便于预防治疗的大规模开展。糖尿病患者、酗酒者、吸烟者和耐多药结核病患者接触者接受预防治疗的利弊需要进一步研究。新的结核病诊断试验、预防治疗方案和疫苗发展将会产生巨大的公共卫生利益。

潜伏性结核感染的诊断和治疗对于结核病的控制非常重要。模型显示，如果每年8%的潜伏性结核感染的患者能够得到永久保护，则至2050年全球结核病发病率将会减少至2013年的1/14。

对潜伏性结核感染的发病机制理解不完全，缺少理想的诊断试验和治疗方案，这些问题需要更多的努力和多学科的合作来解决。同时，需要对潜伏性结核感染的全球负担重新进行评估，让临床医生和公众更好地理解潜伏性结核感染问题的严重程度。

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潜伏性结核感染 是指机体被结核分枝杆菌 感染后， 只对结核分枝杆菌抗原刺激产生持续性免疫应答， 而没有活动性结核病临床表现的一种状态，不发生活动性结核病， 但具有发展为活动性结核病的风险。
中国防痨杂志2016)年2月第38卷第2期    潜伏性结核感染的诊治进展     方勇    肖和平

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有研究表明， 对于有结核病高发危险的 ＰＰＤ 反应阳性者， 进行预防性治疗， 有效作用可持续２０年，若无再感染， 可保持终身［ ５］。［ ５］李梦东， 王宇明． 实用传染病学．３版． 北 京： 人 民 卫 生 出 版 社，２００４： ９４１， ９５０
-一般 ＢＣＧ 接种后， 亦可引起 ＰＰＤ 阳性反应， 但绝大多数硬结直径＜１５ｍｍ， 且 反 应 逐 年 减 弱， ３～５年后可消失， 而结核分枝杆菌自然感染 ＰＰＤ 的阳性反应， 硬结直径一般≥１５ｍｍ， 可持续１０～２０年，甚至终身［ １２］。 ［ １２］曾正国， 王南华． 现代实用结 核 病 学． 北 京： 科 学 技 术 文 献 出 版社， ２００３： ４２６．
------中国防痨杂志２０１２年１２月第３４卷第１２期    高中生ＰＰＤ 反应程度与结核病发病危险的队列研究
      陈淑林 孙德全 石俊峰 张爱红 夏建华

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* 卡介苗（BCG） 对结核病有预防作用, 保护效期长达10年之久； 由于大多数临床研究随访时间不够长，以致未观察到BCG是否存在更长的保护期，仅有的一个临床结果表明BCG保护效力可超过15年，并且， 针对BCG长期保护效力研究的缺失， 不能作为判断BCG对成年人无效的证据。该研究最后建议. 考虑目前仍缺乏BCG 长久保护效力的临床证据，有必要进行BCG更长时间保护效果的研究， 研究时应考虑受试者接种BCG时的结核菌素试验反应状态。
--------中国防痨杂志2016年2月第38卷第2期     针对世界卫生组织对卡介苗两次文件
立场观点差异的探讨     赵爱华!徐苗!郑素华!逄宇!吴雪琼!王国治

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首都医科大学附属北京胸科医院高微微教授

  

结核潜伏感染要不要预防（即治疗管理）,长期以来不仅是广大医务工作者一直关心的热点,也是懂得一些结核病知识的老百姓关心的问题。因为得不到最满意的答案和专家的一致共识,所以一直是我国目前存在的一个有实际意义的并且有争议客观存在的话题。本人从结核病临床诊治经验里谈一谈结核潜伏感染管理的个人的观点和粗浅认识。

  

首先本人认为世卫组织提到"终止结核病战略"在目前看来应该是一个较长时间的持久战!是一个伟大而遥远的梦想。以往经验证明消灭和控制结核病谈何容易,在全世界范围内由于曾盲目和乐观估计结核病的形势,放松了对结核病的警惕性,曾一度提出:"治有药物,防有办法"口号,时至今日已过去了近20年,今天我们面临的结核病治与防的困惑少了吗?耐药结核病问题反倒加重了。以往我们公认在结核病问题上已吃过大亏了,并领教过了结核病卷土重来的惨状。难道这个经验教训不够深刻吗!现在谈"终止结核病"是否提早了点!当然人要有梦想,要实现这个伟大和神圣的梦想目标,需要付出许多艰辛的努力,甚至是几代人的努力。我们只有朝着这一伟大的目标脚踏实地奋斗着,要有愚公移山的那种精神,才能在不远的将来看到战胜结核病的胜利曙光。否则,"终止结核病战略"又是一句不切实际的空话。实际现阶段为控制结核病战略,待有产生新的有效的控制结核病疫苗广泛应用后,才可能谈及"终止结核病战略"。

一、结核潜伏感染有必要筛查吗?什么人群需要筛查?

结核病的发病多为漫长而又隐蔽的一个过程,在这个过程中人的抵抗力的强弱起着关键性作用。从结核潜伏感染到结核病的患病,可以很快,也可以很慢,甚至终身为潜伏感染者,而非患病。目前根据结核菌的四种菌群的假说理论和生物学特性,认为感染结核、终生结核。曾有估算全球有61亿人口,有20亿感染结核。而发病者,仅仅为少数人,占被感染者的5%~10%。

  

那么,有一组看不见而庞大的结核潜伏感染人群,有必要全部筛查吗?且不谈筛查指标的可靠性问题,筛查后的结果,是服药预防吗?服药预防的在我国某地区学校4年保护率为74.8%,还能预防保护持续多久?至今没有科学数据的答案。在一个结核病的高感染率国家,仅此一次的预防,能使终身受益吗?这是我们大家所关心的实际问题。从临床所见,有预防失败的,而更多的是在患有特殊基础疾病,长期应用了免疫抑制剂,导致没有预防而出现严重的结核病,甚至结脑死亡。

  

站在临床医生的角度思考,有些特殊疾病合并结核潜伏感染,应用免疫抑制剂,必须预防。因此对待特殊疾病,有必要筛查结核潜伏感染。而非特殊人群的筛查,应根据当地的具体情况而定。比如:糖尿病和营养不良疾病,均可致人体的免疫力降低,如果这种患者在一个相对"干净"环境中,即结核病感染率低的地方,可能不需要预防,否则可能有必要预防。又如:学生、士兵、农民工或监狱等集体生活者,一旦有活动性肺结核患者,则容易导致结核病小范围的爆发流行。因此,过集体生活者应筛查活动性肺结核及结核感染者,必要时对密接者采取预防措施。

总之,结核潜伏感染,在特定的高风险人群,有必要筛查和预防。以减少重症结核病的发病率。在密接者则要具体分析,如医务人员（呼吸科医护人员）,他们的职业是一生都要不断地接触传染性肺结核患者（传染源）,他们预防了这次,下次仍有被结核菌再次感染的可能性,难道再预防吗?……何时能管终生?除非像预防天花接种牛痘有终身免疫。我们现在缺乏这种疫苗。因此,对待医务工作者,只能每年健康体检,发现结核病及时治疗,因而对这组医院工作者的特殊人群结核潜伏感染者预防服药值得探讨。本人觉得这组特殊人群预防结核的潜伏感染最好放在退休之后,因为离开了高风险的环境,再感染的可能性较小,且随着年龄增加,抵抗力降低,潜伏结核在老年后则容易患病,预防似乎有其必要性。但目前确实缺乏科学依据。

  

二、结核潜伏感染的高危人群每年应该体检

结核潜伏感染的高危人群每年应该重点体检和随访,虽然他们当中已有部分结核潜伏感染者已抗结核预防,应与没有预防者作对照研究,目的以观察预防后的有效性、持续性（即保护时间）以及患病后的病情程度,以便指导将来应对策略。但是对已预防过的结核潜伏感染者对新的再次的结核感染或预防失败目前尚没有考核的标准（即无法区分再感染还是预防失败）。在菌阴结核病用目前的常用检测方法PPD皮试或γ-干扰素的检测是不能判定预防效果和再感染的。这需要对结核感染与患病有更进一步深入研究,用什么样更合适的方法,才能检测或判断预防失败和成功,需要不断地和长时间的探索研究才能获得答案。目前的抗结核药物不可能对结核菌"赶尽杀绝",总有持留菌,况且我们用很少品种的抗结核药联合去做预防性治疗,其目的,只能使我们体内细菌的载量降低,从而使人的抵抗力暂时占上风。全部消灭掉潜伏在我们体内的结核菌不太可能。如果不从现在抓起,我们目光将是滞后的。从现在做起不晚。至少观察到潜伏感染预防后的患病现象,再透过现象研究本质。可采用的方法:患病是终点,PPD和γ-干扰素复检无实际意义,需要不断探索和筛选新的判断指标,可随访20~30年甚至终生,或许可能得到答案。

  

三、结核潜伏感染预防服药的适应症

结核潜伏感染的预防服药的适应症应小规模地分层逐渐稳步的进行。比如:先在特定的高风险人群,如HIV感染人群和长期使用免疫抑制药的人群,再从糖尿病血糖控制不理想人群和矽肺患者或密接者等阶梯式稳步扩展,还要兼顾该周围环境因素等等,期间必须进行阶段性评估很重要。对药物引发不良事件予以客观性评估该项目方案的可行性。将有利于长远的发展并及时停止不必要的投入负担。

  

四、结核潜伏感染预防药品、方案的选择和监测

结核潜伏感染预防药品、方案的选择也要根据患者的具体病情等分层预防,如长期应用免疫抑制剂患者,预防方案要强于非基础疾病者,且疗程也要适当延长。如:结缔组织疾病,类风湿性关节炎和肾病综合征等长期应用激素和其它免疫抑制剂者,此类患者需要不断定期复查,综合医院是初诊肺结核的第一站,而长期应用免疫抑制剂患者如果没有有效的个人防护,就有可能与该院的就诊的排菌肺结核或高风险环境有不断接触,所以根据此类疾病的特殊性必要时抗结核预防性治疗需要应用略强的方案,可选较安全的2~3种结核药（HRE）,预防治疗时间易延长至少1年为宜。对无基础疾病者的预防,针对我国是耐药大国,单用药应该尽可能避免,两种组合药相对比较安全。如:异烟肼和利福喷丁或HR。用前应筛查有无活动性结核病、肝炎及血液病等,否则,盲目的用药会给患者带来麻烦。其中活动性结核病的结核菌数量大,即细菌的载量大,抗结核治疗联合不足,治疗效果要受到影响,则会导致预后不良的结果。再治疗的药物（HR）敏感性将会受到担忧。因此,还要监测预防性治疗后,一旦发病要考虑HR的敏感性问题。当然还要除外原发HR耐药患者,这的确很难,但几率会小。因此,有耐多药和广泛耐药肺结核密接者预防性治疗应慎重。

  

五、公民健康档案的建立内容探讨

公民的健康档案,最好有每年胸部的健康检查,可发现早期的肺结核和肺癌等。早期结核患者多无症状,多为菌阴肺结核。在没有等到有症状时而提前发现,是一个利国利己的好方法。有医保和新农合的均应率先开展。这种投入产出比的效应,比坐等有症状后再查出的要花费少得多,传染性也要少得多。卫生行政部门或从事预防医学者应该对此调查研究,权衡利弊,计算一下哪一种对国家和对老百姓的投入产出比的效益更合算的策略。

  

以上是本人针对我国国情,非解读WHO有关结核潜伏感染的管理内容,纯属为本人临床经验之谈,仅供参考!多有不妥之处,欢迎指导!

  

  

来源：临床肺科杂志.2015,20(11):1941-1942