非活动性肺结核人群的流行病学特征和预防干预

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非活动性肺结核人群的流行病学特征和预防干预
原创 杜莹等 中国防痨杂志期刊社 
2021.1.27
文章来源：中国防痨杂志, 2020, 42(11): 1232-1236.
doi: 10.3969/j.issn.1000-6621.2020.11.016.
作者：杜莹、张彬、王大宽、张浩然、辛赫男、金奇、高磊
作者单位：100730 北京,中国医学科学院病原生物学研究所[杜莹(在读博士研究生)、张浩然、辛赫男、金奇、高磊];郑州市中牟县疾病预防控制中心重大专项项目办(张彬),结核病防治科(王大宽)
通信作者：高磊，Email：gaolei@ipbcams.ac.cn
杜莹，中国医学科学院&北京协和医学院 流行病与卫生统计学专业在读博士研究生，研究方向为结核潜伏感染高危人群干预研究。

高磊，博士，研究员，博士生导师，就职于中国医学科学院&北京协和医学院病原生物学研究所。近几年聚焦结核潜伏感染高危人群干预研究，牵头组织了国家传染病科技重大专项、国家自然科学基金等支持的多项课题。

摘要      Houben博士等利用高斯过程回归模型估算我国约有3.5亿人感染结核分枝杆菌(MTB),是世界上MTB感染负担最重的国家之一。2020年,世界卫生组织发布的《结核病综合指南:预防性治疗》中提出“有既往结核病史或者非活动性肺结核病灶者因有更高的发病风险也应该成为暴露后干预的目标人群”。美国和加拿大等国家均将提示有既往肺结核病史的肺部纤维化病灶人群作为潜伏性结核感染检测和治疗的目标人群。目前,我国暂未对有非活动性肺结核人群进行系统干预。考虑到结核病高负担国家和地区可能同样存在较重的非活动性肺结核负担,针对这一高危人群开展活动性结核病的常规监测和早诊早治,并对潜伏性结核感染者开展预防性干预将可能对降低社区发病率做出重要贡献。
关键词： 分枝杆菌,结核 ; 非活动性结核病 ; 人群监测 ; 预防和防护用药
      我国是结核病发病和感染的双重高负担国家,据2019年世界卫生组织(WHO)发布的《2019年全球结核病报告》显示,我国2018年结核病新发患者约为86.6万例,结核病引起的死亡约为3.7万例。同时,Houben和Dodd利用高斯过程回归模型估算我国约有3.5亿人感染结核分枝杆菌(MTB)。既往研究提示,MTB感染后的前2年是发病的高风险期,可能有5%的新发感染者会发展为活动性结核病,之后感染人群的发病率虽然明显降低,但仍然有5%~10%可能在一生中某个时刻因宿主免疫功能缺陷而发病。可见,MTB感染人群是一个庞大的潜在“患者库”。因此,在疫苗研发难以在短期内实现突破的情况下,除了早期发现和规范性治疗活动性结核病患者以外,开展潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection ,LTBI)高危人群检测和预防性治疗是直接降低结核病发病率和实现“终结结核病流行(End TB)”全球战略目标的重要手段。
      2020年4月,中华人民共和国国家卫生健康委员会办公厅发布的《中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)》(简称“《规范》”)中,预防性治疗的相关章节成为新增亮点内容。《规范》提出,与病原学阳性肺结核患者密切接触的小于5周岁的儿童、HIV感染/AIDS人群、近期与活动性肺结核患者有密切接触的学生,以及长期使用免疫抑制剂者等是预防性治疗的重点人群。笔者认为,本着“保护高危个体”的目标,针对上述人群开展MTB感染预防性治疗非常必要,但是对“降低社区发病率”的目标可能很难起到显著效果。以HIV感染/AIDS人群为例,我国每年新发活动性结核病患者中HIV感染者不足2%,保护HIV感染者免受结核病危害的工作意义重大,但是不能期待在我国这样的HIV低流行地区通过保护此类高危个体人群实现降低社区结核病发病率的目标。因此,如何有效使用预防性治疗手段需紧密结合当地的结核病防控目标、疫情特点和可供资源情况,在结核病和MTB感染的高负担地区,要将预防性治疗上升为降低社区发病率的公共卫生策略,需要在卫生经济学评价的基础上探索如何适当拓宽干预目标人群。近些年来,非活动性肺结核人群作为潜在的LTBI干预目标人群的流行病学证据越来越充分,尤其值得结核病高负担国家关注。目前,我国人群中非活动性肺结核的流行情况及其相关影像学特征还有待阐明,在该人群中开展MTB感染检测及预防性治疗的可行性和有效性是值得探索的重点方向。

非活动性肺结核的影像学表现及流行特征

     根据《WS 196—2017结核病分类》行业标准,结核病分为LTBI、活动性结核病、非活动性结核病三类,其中,非活动性肺结核患者无活动性结核病相关临床症状体征,细菌学检查阴性,影像学符合以下一项或多项病变表现,并排除其他原因所致的肺部影像学改变(结果保持稳定6个月)1)钙化病灶(孤立性或多发性);(2)纤维化病灶、索条状病灶(边缘清晰);(3)硬结性病灶;(4)净化空洞;(5)胸膜增厚、粘连或伴钙化。
      一直以来,针对非活动性肺结核流行特征的大规模流行病学调查较少,而且不同研究之间存在广泛的异质性。1971年一项对加拿大不列颠哥伦比亚省的胸部影像学表现异常者肺结核发病率的队列研究显示,全省总人口的2.5%有既往结核病或胸部影像学表现为非活动性结核病灶。一项对1980年到达美国的9328名东南亚移民结核病筛查的队列研究中,有185例(2.0%)移民的胸部影像学表现异常。2015年韩国对2008—2012年间的12631名40岁以上城市人群的资料分析显示,8.3%(1408例)的参与者胸部X线摄影(简称“胸片”)可见非活动性结核病灶,6.0%(757例)自述有结核病史。2019年韩国对2008—2013年国家数据库开展的回顾性队列研究显示,在20252名参与者中,13.0%(2640例)的参与者影像学检查发现有非活动性肺结核病灶或有既往结核病治疗史。2019年一项对26项研究的Meta分析发现,15%(95%CI:12%~18%)的LTBI者存在纤维化病灶和钙化病灶等影像学异常表现,而且在结核病高流行地区LTBI人群中非活动性肺结核病灶的发现率明显高于结核病低流行地区。如上所述,尽管不同研究所调查的人群存在差异,但非活动性肺结核的流行情况仍然表现出与当地结核病疫情的相关性,活动性肺结核高流行地区同样存在较高的非活动性肺结核负担。

非活动性肺结核人群的MTB感染风险

      既往观察性研究提示,非活动性肺结核人群的MTB感染率明显高于影像学检查正常者。Jeong等在2010年开展的一项研究显示,胸部影像学检查显示有非活动性肺结核病灶者的结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test, TST)阳性率高于影像学检查正常者(分别为54.6% 与 38.9%,P<0.05),同时,存在非活动性病灶者的QFT-GIT(QuantiFERON®-TB Gold In-Tube)检测阳性率也高于影像学检查正常者(分别为77.7% 与61.9%,P<0.05)。Uzorka等对16项研究进行了Meta分析,结果发现肺部纤维化病灶、钙化病灶、非钙化结节状胸膜增厚等影像学异常表现与TST硬结平均直径≥5mm[OR(95%CI)=2.45(1.00~5.99)]或硬结平均直径≥10mm[OR(95%CI)=2.06(1.38~3.09)]明显相关。
      非活动性肺结核人群MTB感染率高可能有两个原因:既往患者体内的MTB没有完全清除或者既往患者存在较高的再暴露和再感染风险。人体暴露于MTB后可能出现不同结局1)细菌被宿主免疫系统清除;(2)形成感染并出现临床症状,即原发性结核病;(3)形成细菌持续感染和机体遏制感染的动态平衡,宿主对体内的MTB能够产生持续的免疫应答,但是没有活动性肺结核的临床症状;(4)当机体出现免疫力低下时,细菌复制和宿主免疫保护之间的动态平衡遭到破坏,MTB开始大量复制(内源性复燃)导致继发性结核病。MTB穿过宿主天然免疫第一道防线后,通过感染肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞迁移到肺实质,随后,树突状细胞或单核细胞将MTB转运至肺淋巴结以引发细胞免疫反应,导致包括T细胞和B细胞在内的免疫细胞募集到肺实质中,形成结核性肉芽肿。巨噬细胞的细胞内吞噬和肉芽组织的细胞外包裹可通过限制MTB的复制而实现病原体和宿主之间的动态平衡。从宿主的角度来看,结核性肉芽肿是MTB的“监狱”,有可能“保护”身体其他部位不被感染;然而,从细菌的角度来看,结核性肉芽肿是MTB的“温床”,MTB可以在结核性肉芽肿内持续复制并不断增长。大多数感染者肉芽肿病灶可能消退,约1/3的感染者可能形成钙化结节和纤维化瘢痕,影像学检查可见钙化或纤维化病灶持续存在。因此,非活动性肺结核患者的MTB感染率明显高于影像学检查正常者与结核性肉芽肿内的MTB可持续生存有关。然而,不能排除非活动性肺结核患者可能因为再暴露导致再感染的风险高于影像学检查正常者,尤其是没有过暴露史的健康人群。但是由于受感染检测、暴露风险监测和评估等技术手段所限,目前缺乏再暴露导致再感染的直接证据。

非活动性肺结核人群的结核病发病风险

      相对于影像学检查正常者,非活动性肺结核人群发生活动性结核病的风险更高。既往研究显示,胸部影像学检查提示有既往肺结核的非活动性病灶尤其是纤维化病灶者,其再次发生结核病的风险是影像学检查正常者的6~19倍;美国胸科协会和疾病预防控制中心指出,“钙化结节和纤维化病灶”均增加了结核病复发的风险,有既往病史并留下纤维化病灶者再发生活动性结核病的风险是影像学表现正常人群的2.0~13.6倍。2014年Walter等对美国加利福尼亚州居住的菲律宾移民开展的一项研究显示,在移民入境美国后2~9年的结核病新发患者中,24%为复发患者,其中影像学检查异常者的结核病发病风险是正常者的3.8倍(95%CI:2.6~4.8)。Nolan和Elarth在1980年对到达美国的9328名东南亚移民结核病筛查队列研究中发现,胸部影像学检查异常者的5年累积发病率是正常者的6.3倍。Shimouchi和Ozasa在1982年至1993年对京都府船井郡人群进行大规模的胸片筛查中发现,40岁及以上男性存在中度或广泛纤维化病变者的活动性肺结核发病率是影像学检查正常男性的16倍;而同一年龄段的女性这一发生率则达到了24倍。
      我国的研究也得到了与上述文献报道一致性的结果。Zhan等2013年在中国10个省(市、自治区)的10个县对65岁以上老年人开展的多阶段整群抽样横断面调查发现,有既往肺结核病史者结核病发病风险是没有既往史者的9.23倍(95%CI:6.16~13.83)。笔者团队于2013年对中国农村4个研究现场5岁以上的LTBI者(QFT-GIT检测阳性或TST硬结平均直径>10mm)开展的一项长达5年的队列研究发现,有非活动性肺结核病灶者无论是否接受过规范治疗均有更高的发病风险,分别是无既往结核病病史者的4.94倍(95%CI:2.67~9.13)和5.78倍(95%CI:3.67~9.11);同时,基线阶段自报有既往病史的MTB感染者(7.67%,567/7388)在5年随访后,该人群对LTBI发病的贡献高达45.29%(53/117)。2015年笔者团队针对50~70岁LTBI高危人群开展的一项随机对照干预研究发现,非活动性肺结核病灶人群的结核病发病风险是影像学检查正常者的6.77倍(95%CI:2.29~19.97)。
      MTB感染导致MTB在肺泡内沉积并产生非特异性炎性浸润,影像学表现为小叶下或胸膜下的钙化或纤维化病灶。细胞内大量的MTB持续存在于这些病变的部位中,可能通过持续复制增长造成结核病重新激活,发展为活动结核病。不同的影像学表现特征代表了宿主对感染的不同反应,有研究报道,有钙化病灶者的结核病复发风险较低,仅当钙化病灶>1.5cm2时发病风险增加;但是,有纤维化病灶者的结核病复发风险明显升高。原因可能是钙化结节状病灶中潜伏的MTB菌量相对较少,处于稳定的细菌感染与机体免疫保护的动态平衡中,从而影像学表现为钙化结节状病灶(<1.5cm2)者更接近正常的胸部影像学表现;而未钙化的结节状和纤维化瘢痕病灶(>2cm2)代表了与钙化病灶不同的免疫反应类型,其影像学表现相对更接近于活动性结核病,内源性复燃的风险较高。
      尽管胸部影像学提示有非活动性肺结核病灶的人群再次发生肺结核的风险明显上升,然而,钙化结节状、纤维化病灶及胸膜增厚等并不是特异的非活动性结核病的影像学表现。结节病、其他肉芽肿疾病、其他类型肺部感染、恶性肿瘤和职业性肺部疾病等也可表现出相似的影像学表现。因此,在评价胸部影像学表现时,需要结合患者病史和临床特征等进行综合判断

非活动性肺结核人群作为LTBI干预目标人群的证据和意义

      年龄越大,非活动性肺结核的患病率也越高,且影像学上的异常病灶类型和数量也越多。Shimouchi和Ozasa研究显示,中度或广泛性纤维化病变的患病率在40岁以后开始上升,70岁以后变得更高,而80岁以后达到8.1%。笔者团队的研究提示,针对仅占农村全人口3%的有非活动性肺结核的中老年人群开展LTBI预防性治疗,可能实现农村社区总发病率整体下降30%。国外既往针对纤维化病灶人群开展预防性治疗的研究结果显示,非活动性肺结核复发人群占活动性结核病总负担的1/3,对这部分人群开展预防性治疗可降低其60%的发病风险。2020年,WHO发布的《结核病综合指南:预防性治疗》中引用笔者团队发表的学术论文并明确提出:有既往结核病病史或者非活动性肺结核者因有更高的发病风险,也应该成为暴露后干预的目标人群。美国和加拿大等国家的MTB感染管理指南也将提示有既往肺结核病史的肺部纤维化病灶人群作为MTB感染检测和预防性治疗的目标人群。在结核病高负担国家和地区,针对这一特殊高危人群除了开展结核病的主动发现以外,应针对LTBI者开展预防性治疗,这将可能对降低社区发病率做出重要贡献。

我国对非活动性肺结核人群开展预防性治疗面临的挑战

1.阐明我国非活动性肺结核负担:笔者团队对我国结核病中等流行区的近5万名农村中老年人群开展的胸片筛查结果显示,有肺结核治疗史的人群中有22%存在纤维化病灶,在没有肺结核治疗史的人群(含可能感染后自愈者)中有2%存在纤维化病灶(未发表资料)。该结果提示,由于非活动性病灶的形成和持续存在,活动性肺结核的临床治愈并不意味着细菌的清除。另外,也提示我国健康人群中存在一定比例感染过MTB并且可能在自愈后留下非活动性病灶者,他们是结核病发病的高风险人群。这是我国目前针对非活动性肺结核病灶开展的规模最大的流行病学调查。但是由于我国幅员辽阔,不同地区的结核病疫情差异明显,因此,该研究的结果并不具备全国代表性。阐明我国非活动性肺结核负担,结合治疗史细化该高危人群的发病风险还需要系统科学的研究设计和进行大规模的流行病学调查工作。      2.影像学诊断能力提升和新技术普及:非活动性肺结核人群没有活动性肺结核相关的临床症状和体征,仅表现为影像学异常。因此,只能通过影像学检查进行主动发现。同时,对于非活动性肺结核的定义尚未统一,其影像学诊断缺乏准确性和一致性,临床诊断质量的提升亟需标准化的技术支撑。随着影像学检查技术与人工智能的迅猛发展,临床医师对于非活动性肺结核的影像学分析能力也将不断提高。但是,基层结核病防治机构缺乏影像学专业人才,可结合人工智能辅助阅片系统优化筛查路径来提高诊断效率和影像学分析能力,从而提高基层医疗机构对结核病陈旧病灶人群的诊断能力。      3.适宜的干预技术和干预方案:中老年人群非活动性肺结核的患病率高于普通人群,MTB的感染率亦高于青壮年和儿童;同时,中老年人群中普遍存在多种药品同时用药的情况,对于其中的非活动性肺结核人群开展LTBI预防性干预时,需在现有干预方案及其保护效果的基础上,进一步提升安全性的保障,结合患者情况制定个性化的精准干预方案。虽然既往研究显示,对非活动性肺结核人群进行预防性治疗带来的受益大于风险[29],但是在实施过程中仍然要高度重视不良事件的主动监测和处理,实现干预方案的不断优化。另外,超短程化疗方案[24]或者免疫干预制剂[31]因其在安全性、可行性和管理成本方面的优势,也将成为干预技术研究的重点方向。     
综上所述,我国作为结核病和MTB感染双重高负担国家,面对以上挑战,需着力开展科研攻关,探讨非活动性肺结核高危人群作为LTBI干预目标人群的可行性。笔者建议,应针对既往肺结核患者或其他重点人群中的非活动性肺结核患者开展MTB感染的检测,并对感染阳性者进行活动性结核病的排除,在结合治疗史进行发病风险和临床受益综合分析的基础上,建议对非活动性肺结核高危人群进行预防性干预。此项工作对于制定和完善适宜高负担国家的、以降低社区发病率为目标的LTBI干预策略将产生重要意义。

参 考 文 献 略