结核与免疫
[i=s] 本帖最后由 qinxilin 于 2018-9-30 11:04 编辑 [/i]结核与免疫
随着细胞和分子免疫学研究的进展，有关细胞因子（cytokine，CK）网络在结核病免疫发病中的作用有了广泛而深入的研究，并为中医药治疗结核病研究指明了路径。什么是细胞因子网络呢？原来我们的身体内有一套非常精密的免疫系统，正常情况下可抵御入侵的病原微生物，中医喻为"正气存内，邪不可干"。介导结核病免疫的T淋巴细胞依其分泌细胞因子的不同而分为Th1/Th2细胞。Th1型CK如白细胞介素2（IL-2）、IL-12、干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子β（TNF-β）等，促进细胞免疫；Th2型CK如IL-4、IL-5、IL-9、IL-10等，它们大多抑制细胞免疫。二者在体内的动态平衡，构成了调节人体免疫系统平衡的网络-----细胞因子网络。
正常情况下，当人体感染结核杆菌时，多种细胞可分泌Th1型细胞因子如IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-18等。IFN-γ为单核巨噬细胞的激活剂，并可促使细胞毒T细胞（CTL）和其它效应细胞聚集于病变部位，来消灭结核杆菌，在控制结核分支杆菌感染中起着重要作用。在感染早期，IFN-γ主要由CD+4T细胞分泌，后期由于人体在结核杆菌的复杂的免疫抑制因子作用下，继发细胞免疫缺陷，CD+4T淋巴细胞数量减少，功能低下，这时候IFN-γ主要由CD+8T淋巴细胞来分泌，但产生IFN-γ的量大为减少，结核病就可能得到发展。此外，巨噬细胞不仅具有吞噬杀灭结核杆菌的作用，也可产生IFN-γ等细胞因子，从而上调机体细胞免疫应答。临床观察发现，结核病人低下的免疫状况随着治疗中体内结核杆菌量的减少而得到改善，进一步说明结核杆菌具有抑制人体细胞免疫的功能[3]。
Th2型细胞因子如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等，主要功能为下调细胞免疫反应，即抑制IFN-γ的产生，正常情况下有双向调节免疫功能的作用，在防止自身免疫性疾病中有着至关重要的作用。但在结核病免疫中却有抑制巨噬细胞产生一氧化氮（NO，化学杀菌物质），对单核巨噬细胞、T细胞、NK细胞产生免疫抑制作用，并刺激B淋巴细胞和肥大细胞，使机体产生超敏体液反应，除可加重结核病变外，还可使机体出现循环免疫复合物（CIC）增多[2]，进一步损伤人体组织器官。
当我们知道了这些细胞因子的作用后，就为我们治疗结核病打开了一扇智慧的大门，我们会发现，当一味注重杀菌的化学疗法在面临诸如结核分支杆菌的耐药性、毒副作用、机体的免疫缺陷等等难题时，我们还有更多的选择。在这方面，国外学者起步较早，主要在以下两个方面取得了进展：一是试制开发具有增强Th1型T淋巴细胞因子反应而抑制Th2型细胞因子反应的抗结核DNA疫苗，取得了可喜成果，有望成为预防结核病的有效疫苗。二是借助外源性药物对细胞因子网络的干预来防治结核病。主要使用干扰素γ（IFN-γ）和干扰素α（IFN-α），对耐多药结核病患者进行治疗，结果令人满意；另有学者使用白细胞介素来治疗结核病，同样取得满意效果。但是这些外源性药物价格昂贵，体内作用时间短，并有发热等副作用而限制了其在临床上的使用。
有没有更好的方法既能调节人的免疫功能，又没有毒副作用呢？其实我们的中华医学宝库正需要我们去开发，大量的现代基础研究证明，多种补肾中药具有整体调节人体"神经内分泌免疫网络"的作用[4]，它可比作人体内的"因特网"，而细胞因子网络只能算"局域网"。经过合理组方的抗结核中药，可促进内源性细胞因子（CK）的分泌，并用反馈机制来精密地双向调节人体免疫功能这把"双刃剑"，达到治愈结核病和免疫重建。
目的 观察肺结核患者CD4、CD8淋巴细胞变化 ,探讨其免疫状态的改变及其意义。方法 用流式细胞仪测定 31例成人肺结核及 12例对照组的CD4、CD8计数值 ,对测定结果进行统计学分析。结果 病人组CD4值明显下降 ,CD8值无明显变化 ,CD4下降幅度与病情严重程度、排菌状态无明显关联。结论 成人肺结核患者存在以CD4T淋巴细胞下降为突出表现的细胞免疫受损 ,但其对病情发生、发展无独立的影响作用。
机体免疫防御机制[color=Red][/color]
人体的免疫系统通过免疫细胞和免疫分子保护机体不受外界微生物和病原体的侵害，生理情况下，促炎反应与抗炎反应处于动态平衡状态。当机体受到严重感染时，可发生剧烈的防御反应，一方面通过增强促炎反应达到免疫防御和免疫自稳的作用，另一方面激活各种免疫调节细胞，释放大量细胞因子，发挥抗炎作用。外界抗原透过人体的免疫屏障可激活人体固有免疫及适应性免疫系统。固有免疫主要通过抗原非特异免疫机制招募免疫细胞到感染部位引发炎症反应，激活补体级联反应并清除侵入机体的外源性物质。固有免疫细胞主要包括单核巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等。固有免疫应答中的细胞、细胞因子及趋化因子是启动适应性免疫并且决定适应性免疫类型的基本要素。适应性免疫应答通过固有免疫细胞的特异性抗原提呈作用被激活，T淋巴细胞经抗原提呈分子激活后分泌细胞因子，B淋巴细胞被激活为浆细胞，分泌特异性抗体参与体液免疫，同时一部分B细胞在该过程中以记忆细胞的形式保存下来，二次感染时，记忆性B淋巴细胞可以直接产生特异性抗体抵御相同病源的再次感染。活化的效应T细胞包括辅助性T细胞和细胞毒性T细胞，参与细胞免疫过程。为防止炎症反应过度活化对机体造成损伤，机体促炎反应激活的同时往往伴随诱导抗炎反应，促炎反应与抗炎反应相互制约，共同决定免疫应答走向。 结核免疫学检测
1. 抗结核抗体检查：通过特异性较强的结核菌体成分作为检测抗原检测血清中的抗结核抗体对结核菌病进行辅助诊断，是一种快速、简单、有较好特异性和敏感性，对抗酸染色阴性及不容易取得细菌学检查标本的肺外结核病、儿童结核病有较高的诊断价值。根据检测方法的不同有：凝集试验、酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫斑点法、免疫胶体金法等。
2. 结核菌素试验：凡感染过结核菌的机体会产生相应的致敏淋巴细胞，具有对结核杆菌的识别能力，当再次遇到通过皮肤注射的结核菌纯蛋白衍生物（PPD）
时，产生局部的炎症反应，出现红肿硬结。结核菌素试验 72 h（48 h～96 h）检查反应，以局部皮下硬结为准：
阴性：硬结平均直径＜5 mm 或无反应者为阴性。
硬结平均直径 5 mm～9 mm 为一般阳性。
硬结平均直径 10 mm～19 mm 为中度阳性。
硬结平均直径 ≥ 20 mm（儿童 ≥ 15 mm）或局部出现水泡、坏死及淋巴管炎者为强阳性。
结核菌素试验对活动性结核的诊断灵敏度可达将近 80%，但免疫力低下患者会出现假阴性，而且不能区分结核菌感染还是卡介苗接种。
3. γ干扰素释放试验：结核杆菌感染后体内长期存在致敏的 T 淋巴细胞（包括 CD4+ 和 CD8+T 淋巴细胞），当再次遇到抗原刺激时可用迅速活化释放γ干扰素，通过检测释放的γ干扰素可以确定患者体内是否存在被结核杆菌致敏的 T 淋巴细胞。阳性患者可能是活动性结核病患者、既往感染者或潜伏感染者。最常用的检测方法是酶联免疫斑点试验，即 T-SPOT.TB。 结核免疫学研究
肺结核（tuberculosis，TB）是结核分枝杆菌造成的常见传染病，涉及一系列巨噬细胞与分支杆菌间的相互作用。人体抵御TB的第一道防线是免疫细胞巨噬细胞，它能够吞噬细菌，且试图将其分解。在很多情况下，巨噬细胞能够成功的杀死细菌，预防TB感染，但在有些时候引发TB的细菌不仅能够逃脱被杀的命运，还能借助巨噬细胞到达宿主的深处。接下来，细菌会引发感染的巨噬细胞形成结节或肉芽肿。此时，巨噬细胞和细菌会再次开战，如果前者输了，细菌就会开始在细胞间传播。溶酶体是巨噬细胞中负责破坏细菌的关键组成部分，在溶酶体中它的功能就像“切碎”细菌的剪刀。除了破坏细菌，巨噬细胞还会从体内回收不需要的材料进行再利用，而溶酶体贮积症恰恰影响了这一关键的操作。研究人员解释道：“巨噬细胞的作用很像真空吸尘器，吸收体内的碎片和多余材料，包括每天死去的数十亿细胞。有缺陷的巨噬细胞不能再利用这些碎片，慢慢开始堵塞，越来越大，变胖，失去移动和清除其它材料的能力。”
事实上，在TB肉芽肿形成时，宿主最好的对策是以缓慢平稳的速度派去更多的巨噬细胞帮助已感染的巨噬细胞，但是如果这些因堵塞而不能移动的巨噬细胞无法进入TB肉芽肿，被感染的巨噬细胞破裂后会成为细菌的“营养汤”，帮助其快速生长和扩散，使感染更糟。
来源Cell：吸烟引发“巨噬细胞”堵塞[url]http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5MzU2NTUwOQ==&mid=404502340&idx=3&sn=9402a3c8776396f0f988dde68c8d9bb6&scene=22&srcid=0327bfCDaUR1zz6rmDgKbJrm#rd[/url] [i=s] 本帖最后由 qinxilin 于 2017-11-3 10:00 编辑 [/i]
T细胞是“哨兵”细胞，发现外来细胞便发出警报，动员体内的排斥系统对外来细胞进行攻击。
T淋巴细胞是机体细胞免疫功能的主要效应细胞，其中包含CD4、＋CD8＋等T淋巴细胞亚群，并在机体中保持稳态。但其平衡一旦被打破，机体免疫功能降低，易受病菌侵害。研究发现，白细胞介素2可通过调节结核性胸膜炎患者CD4、＋CD8＋等T淋巴细胞亚群的表达水平进而纠正患者免疫功能失调。
MTB为兼性胞内寄生菌，因而机体抗结核特异性免疫主要以细胞免疫为主。其中CD4T淋巴细胞是结核病患者产生免疫反应的主要效应细胞。机体抗结核免疫中CD4T淋巴细胞作为辅助性T淋巴细胞亚群可促进免疫细胞增殖分化并在机体中放大免疫效应，进而增强免疫功能，对抗消灭MTB。 一、抗原受体
TCR[抗原受体]
T细胞(抗原)受体(TCR)为所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物。TCR的作用是识别抗原。TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，由α、β两条肽链组成，每条肽链又可分为可变区(V区)，恒定区(C区)，跨膜区和胞质区等几部分;其特点是胞质区很短。TCR分子属于免疫球蛋白超家族，其抗原特异性存在于V区;V区(Vα、Vβ)又各有三个高变区CDR1、CDR2、CDR3，其中以CDR3变异最大，直接决定了TCR的抗原结合特异性。在TCR识别MHC-抗原肽复合体时，CDR1，CDR2识别和结合MHC分子抗原结合槽的侧壁，而CDR3直接与抗原肽相结合。
二、抗结核免疫主要是细胞免疫，包括致敏的T淋巴细胞和被激活的巨噬细胞。
致敏的T淋巴细胞可直接杀死带有结核杆菌的靶细胞，同时对释放多种作用于世噬细胞的淋巴因子，使巨噬细胞聚集在病灶周围形成以单核细胞为主的增生性炎症。被激活的巨噬细胞极大地增强对结核杆菌的吞噬消化，抑制繁殖，阻止扩散，甚至将其销毁的能力，充分发挥细胞免疫的作用。
三、感染结核杆菌后，机体主要通过特异性细胞免疫的作用将其消灭 。
在这个过程中主要是通过巨噬细胞的吞噬作用先对侵入的结核杆菌进行包裹形成肉芽肿，然后通过诱导CD4+T细胞向Th1细胞分化。
四、为什么人体消灭结核杆菌的免疫方式是细胞免疫而没有体液免疫，难道发生细胞免疫后，抗原就被干掉了？如果没有体液免疫的抗体那是被怎么消灭的？----结核分支杆菌的免疫性 、免疫机制:
答：结核分枝杆菌是胞内感染菌，其免疫主要是以T细胞为主的细胞免疫。T细胞不能直接和胞内菌（被巨噬细胞吞噬的结核分枝杆菌）作用，必须先与感染细胞（巨噬细胞吞噬的结核分枝杆菌）反应，导致细胞崩溃，释放出结核分枝杆菌。机体对结核分枝杆菌虽能产生抗体，但抗体只能与释出的细菌才能接触，所有只能起辅助作用。结核分枝杆菌侵入呼吸道后，由于肺泡中80%～90% 是巨噬细胞，10% 是淋巴细胞（T细胞占多数）；原肺泡中未活化的巨噬细胞抗菌活性弱，不能防止所吞噬的结核分枝杆菌生长，反可将结核分枝杆菌带到他处。但它可递呈抗原，使周围T淋巴细胞致敏。致敏淋巴细胞可产生多种淋巴因子，如IL-2、IL-6、INF- γ，他们与TNF-α的共同作用可杀死病灶中的结核分枝杆菌。淋巴因子中INF-γ是主要的。有多种细胞能产生INF- γ，病灶周围浸润的先后为NK、γ /δT和CD4+、CD8+α/βT细胞。上述细胞有的可直接杀伤靶细胞，有的产生淋巴因子激活巨噬细胞，使吞噬作用加强引起呼吸暴发，导致活性氧中介物和活性氮中介物的产生而将病菌杀死。
机体内的T细胞根据抗原受体（TCR）的不同可分2种：一种由α链与β链组成，称α/βT细胞（含CD4或CD8标志），另一种由? 链和δ链组成，称γ /δT细胞（大多无CD4或CD8标志）。人与小鼠外周血中前者大于90%，后者<10%。在抗分枝杆菌免疫中这2种T细胞均起到重要作用。在感染早期α/βT细胞尚未升至高峰时，结核分枝杆菌受γ/δT细胞控制。在与结核分枝杆菌接触后 γ /δT细胞即大量增殖。健康人经分枝杆菌提取物刺激7～10d后，外周淋巴细胞中γ /δT细胞可有所增加，其作用与α/βT细胞同样可杀伤结核分枝杆菌。近年来证明小鼠感染牛分枝杆菌后γ /δT细胞迅速汇集到炎症区，增殖的主要是V 9δ2T细胞亚群，但人发生活动性结核时此亚群有所下降。
近年来注意到γ /δT细胞攻击的主要是分枝杆菌中的一种热休克蛋白(heat shock protein,HSP）。HSP是一种具有高度保守性的蛋白质，从原核细胞到动植物中均有，其氨基酸顺序有50%同源。在正常生物中含量极少，但在感染、发热、细胞恶变等外界环境条件改变时即大量产生，故HSP又称应激蛋白（stress protein）。HSP在许多病原菌中均有，其氨基酸序列有共同成分，不同细菌引起的亚临床感染均可引起一定程度相同的免疫，被认为是非特异性免疫。
五、结核的免疫属于感染免疫（infection immunity），又称有菌免疫，即只有当结核分枝杆菌或其组分存在于体内时才有免疫力。一旦体内的结核分枝杆菌或其组分全部消失，免疫也随之不存在。
六、免疫与超敏反应:
随着机体对结核分枝杆菌产生保护作用的同时，也可以看到有迟发型超敏反应的产生，二者均为T细胞介导的结果。从郭霍现象(Koch phenomenon)可以看到，将结核分枝杆菌初次注入健康豚鼠皮下, 10~14d后局部溃烂不愈，附近淋巴结肿大，细菌扩散至全身，表现为原发感染的特点。若以结核分枝杆菌对以前曾感染过结核的豚鼠进行再感染 ，则于1~2d内局部迅速产生溃烂，易愈合。附近淋巴结不肿大，细菌亦很少扩散，表现为原发后感染的特点。可见再感染时溃疡浅、易愈合、不扩散，表明机体已有一定免疫力。但再感染时溃疡发生快，说明在产生免疫的同时有超敏反应的参与。近年来研究表明结核分枝杆菌诱导机体产生免疫和超敏反应的物质不同。超敏反应主要由结核菌素蛋白和蜡质D共同引起，而免疫则由结核分枝杆菌核糖体RNA(rRNA)引起。二种不同抗原成分激活不同的T细胞亚群释放出不同的淋巴因子所致。
七、 结核菌素试验:结核菌素试验是应用结核菌素进行皮肤试验来测定机体对结核分枝杆菌是否能引起超敏反应的一种试验。1.结核菌素试剂:以往用旧结核菌素(old tuberculin,OT)。系将结核分枝杆菌接种于甘油肉汤培养基，培养4~8周后加热浓缩过滤制成。稀释2 000倍，每0.1ml含5单位。目前都用纯蛋白衍化物(purified t i D protein derivative,PPD)。PPD有二种:人结核分枝杆菌制成的PPD‐C和卡介苗制成的BCG‐PPD。每0.1ml含5单位。2.试验方法与意义:常规试验分别取2种PPD 5个单位注射两前臂皮内，48~72h后红肿硬结超过5mm者为阳性，≥15mm为强阳性，对临床诊断有意义。若PPD‐C侧红肿大于BCG‐PPD侧为感染。反之，BCG‐PPD侧大于PPD‐C侧，可能系卡介苗接种所致。 阴性反应表明未感染过结核分枝杆菌，但应考虑以下情况:①感染初期，因结核分枝杆菌感染后需4周以上才能出现超敏反应;②老年人;③严重结核患者或正患有其他传染病，如麻疹导致的细胞免疫低下;④获得性细胞免疫低下，如艾滋病或肿瘤等用过免疫抑制剂者。为排除假阴性，国内有的单位加用无菌植物血凝素(PHA)针剂 ，0.1ml含10μg作皮试。若24h红肿大于PHA皮丘者为细胞免疫正常，若无反应或反应不超过PHA皮丘者为免疫低下。
八、 微生物学检查法结核病的症状和体征往往不典型，虽可借助X线摄片诊断，但确诊仍有赖于细菌学检查。标本 标本的选择根据感染部位。可取痰、支气管灌洗液、尿、粪、脑脊液或胸、腹水。其他肺外感染可取血或相应部位分泌液或组织细胞。直接涂片镜检 标本直接涂片或集菌后涂片，用抗酸染色。若找到抗酸阳性菌即可初步诊断。抗酸染色一般用Ziehl‐Neelsen法。为加强染色，可用IK(intensified Kinyoun)法染色。将石炭酸复红染色过夜，用0.5% 盐酸乙醇脱色30s，则包括大多结核分枝杆菌L型也可着色。为提高镜检敏感性，也可用金胺染色，在荧光显微镜下结核分枝杆菌呈显金黄色荧光。 浓缩集菌 先集菌后检查，可提高检出率。培养与动物试验也必须经集菌过程以除去杂菌。脑脊液和胸、腹水无杂菌，可直接离心沉淀集菌。痰、支气管灌洗液、尿、粪等污染标本需经4% NaOH(痰和碱的比例为1:4,尿、支气管灌洗液和碱的比例为1:1)处理15min，时间过长易使结核分枝杆菌L型与非结核分枝杆菌死亡。尿标本先加5% 鞣酸、5% 乙酸各0.5ml于锥形量筒内静置，取沉淀物处理。处理后的材料再离心沉淀。取沉淀物作涂片染色镜检。若需进一步作培养或动物接种，应先用酸中和后再离心沉淀。 • 分离培养 将经中和集菌材料接种于固体培养基，器皿口加橡皮塞于37℃培养，每周观察1次。结核分枝杆菌生长缓慢，一般需2~4周长成肉眼可见的落菌。液体培养可将集菌材料滴加于含血清的培养液，则可于1~2周在管底见有颗粒生长。取沉淀物作涂片，能快速获得结果，并可进一步作生化、药敏等测定和区分结核分枝杆菌与非结核分枝杆菌。国内学者已证明结核分枝杆菌L型可存在于血细胞内或粘附于细胞表面。这种患者往往血沉加快，用低渗盐水溶血后立即接种高渗结核分枝杆菌L型培养基能提高培养阳性率。 动物试验 将集菌后的材料注射于豚鼠腹股沟皮下，3~4周后若局部淋巴结肿大，结核菌素试验阳转，即可进行解剖。观察肺、肝、淋巴结等器官有无结核病变，并作形态、培养等检查。若6~8周仍不见发病，也应进行解剖检查。 快速诊断 一般涂片检查菌数需5x103~4/ml,培养需1x102/ml,标本中菌数少于此数时不易获得阳性结果，且培养需时较长。目前已将多聚酶链反应(PCR)扩增技术应用于结核分枝杆菌DNA鉴定，每ml中只需含几个细菌即可获得阳性，且1?2d得出结果。操作中需注意实验器材的污染问题，以免出现假阳性。又细菌L型由于缺壁并有代偿性一 细胞膜增厚，而 般常用的溶菌酶不能使细胞膜破裂释出DNA，以致造成PCR假阴性。用组织磨碎器充分研磨使细胞破裂后，则可出现阳性。目前有条件的单位使用BACTEC法，以含14C棕榈酸作碳源底物的7H12培养基，测量在细菌代谢过程中所产生的14C量推算出标本中是否有抗酸杆菌，5~7d就可出报告。 近年来国内外研究证明临床各种类型的肺结核患者中40% 左右分离出L型。经治疗的结核病人细菌型消失，L型常持续存在。有空洞患者痰中已不排细菌型者，8% 左右仍可检出L型。故有学者建议将多次检出L型亦作为结核病活动判断标准之一，细菌型与L型 均转阴才能作为痰阴性。 结核性胸膜炎可诱发渗出性胸腔积液，是由于MTB及其代谢产物刺激胸膜而引起的一种迟发型超敏反应。有研究结果显示结核性胸膜炎组胸腔积液及外周血中CD4T淋巴细胞百分含量均明显高于非结核性胸膜炎组及正常对照组。说明CD4T淋巴细胞可能参与了结核性胸膜炎的病理过程。有研究指出，CD4淋巴细胞的下降程度与结核性胸膜炎病情的严重程度呈正相关。结论，CD4T淋巴细胞的比例变化可影响结核性胸膜炎的发生、发展，在其中可能扮演重要的免疫调节角色。 我，T细胞，一个真正的杀手
细胞中心 白泽 医脉通 抗感染 2018/8/14
我是T细胞，免疫细胞家族中的杀手。
免疫细胞家族中从不缺杀手，我的兄弟B细胞，巨噬细胞都是杀手。
但我不一样，我是家族里的“头号杀手”。
我能够分清外来的感染源、组织以及自身的癌细胞将他们直接杀死；有时候忙不过，我也会分泌淋巴激素“叫醒”其他的免疫细胞，帮我一起杀敌；杀完了敌人，我也能及时收手，从不恋战，他们说我拥有“调节或抑制免疫”的能力。
正是因为我如此“机智能干”，业务能力超群，我们免疫家族中一半的功勋章都是由我打下的。
不是我吹，如今大热的免疫疗法中的两大顶梁柱：PD-1/PD-L1抑制剂和CAR-T疗法都是以我为基础而诞生的。
一、虽然我瞎，但我有天线
要说我为什么能这么厉害，这还得感谢我的母亲——骨髓干细胞，把我生的如此与众不同。听说我出生的那一刻，天上下起了太阳雨，算命先生说这可是天大的吉兆。但我们T细胞占尽优势，却唯独有一个缺点——视力不好。
没有办法靠着自己的眼睛来发现癌细胞，只有靠着别的细胞找来了癌细胞的信息——特异性抗原，才能顺藤摸瓜的找到犯罪分子“癌细胞”，将其一击毙命。
所幸的是，虽然我们瞎，但我们每个T细胞出生时都会随身携带着一个信号天线——TCR。有了它就能做到“人在家中坐，知晓天下事”。同时，我们正是通过信号天线接受到了其他细胞送过来的信息。
正所谓“千里送鹅毛，礼轻情意重”，正是因为我们免疫家族的团结一致，互帮互助，才能多年连续蝉联癌症“克星”的美誉，我的成功自然也少不了其他兄弟姐妹的帮助和支持。
二、胸腺“训练营”
虽说我如今的成就令大家眼红和羡慕，但我想说的是：
成功绝不是偶然。
自从我从骨髓那出生，就被丢到了胸腺这个训练营中，不断的磨练和成长。我的童年没有玩耍，没有母亲的关爱，有的只是胸腺中不断的摸爬滚打和层层淘汰。
想当初和我们一起进入胸腺的那些伙伴，有些在第一关试验“T细胞的阳性选择（Positive Selection ）”中就因为没有及时的认清自己人和其他外来的病毒、细菌以及癌细胞而被淘汰出局，惨遭杀害。
就算侥幸过了第一关，剩下的大部分伙伴们也会因为不小心看错攻击对象，误伤了自己人而走向自我毁灭的道路，在第二关“T细胞的阴性选择（Negative Selection）”中与我们阴阳两隔。
每天，（在小鼠中）都有亿万兆的T细胞产生，但却只有其中的百万个T细胞能够通过试验，成为一个合格的成熟T细胞。成功完成试炼的T细胞会根据自己的特征被刻上CD4+或CD8+的印记，这代表着离开胸腺的资格。
从胸腺出来后，我们就分道扬镳，各自前往更广阔的天地（外周淋巴器官）开始自己的旅程。
三、成为真正的“杀手”
然而，离开胸腺并不代表着结束，而是一个新的开始。刚刚来到外周淋巴器官中的T细胞只能算是一个新手——初始T细胞（Naïve T Cell），虽然有着在胸腺中的经验，但终究是小打小闹，没有真正的上过战场，就无法成为真正的T细胞。
只有遇到过敌人“抗原”（细菌，病毒，癌细胞等），并成功的将敌人杀死，才能变身成为现在的我——效应T细胞（Effector T Cell）。
定居在不同器官中的效应T细胞由于历练环境不同，遇到的敌人也不一样，因此虽然都称为效应T细胞，但大家的能力却不一样，主要分为了以下几个派系：
1、 细胞毒T细胞（cytotoxic T cell）
图片来源：CytoCares
细胞毒T细胞在我们T细胞届是个有名的狠角色，人狠话不多，业务能力一流，是我们T细胞中的主力军，杀起癌细胞来也是不在话下。
这一类细胞都带着CD8+的标记，它们可以直接攻击被病原体“附身”的细胞，在查看过细胞身份证“MHC蛋白”后就会毫不犹豫的分泌“穿孔素”和“颗粒酶”，能够直接穿过细胞的身体（细胞膜），使细胞全身溶解而死，碎成好多小块块，死相实在惨不忍睹。
2、辅助性T细胞（Helper T cell）
刻有CD4+的辅助T细胞是我们T细胞届的“奶妈”，虽然攻击力不强，却勤勤恳恳的为其他T细胞甚至别的免疫细胞做贡献，让它们获得癌症杀手的称号，自己却在一旁默默看着。
辅助T细胞不仅会帮助B细胞制造武器“抗体”，攻打敌人。还会与巨噬细胞一起，寻找敌人“抗原”，当找到后，辅助T细胞就会在巨噬细胞的刺激下释放出长生不老丸“白血球间激活素-2”和“B细胞生长素”。前者可以促进其他T细胞的生长和存活，后者则可以帮助B细胞大量的繁殖。
3、调节/抑制T细胞（Suppressor T cell）
调节/抑制T细胞是我们T细胞届的大哥，知识渊博又冷静睿智，不仅是我们T细胞，就连B细胞也得听调节/抑制T细胞的指挥。
而大哥通常都在人体内不停的监督着我们，不仅要防止B细胞捣蛋，变身成携带武器的浆细胞，也得时不时的查看我们和B细胞有没有不小心攻击错了对象，伤害了自家人。正是由于大哥调节/抑制T细胞的存在，我们才能一直和谐共处。
日复一日，年复一年，随着时间的流逝，大家都成了身经百战，赫赫有名的T细胞，虽然其中又听到了不少伙伴其它的消息，但幸运的是，我们仍然团结一致，努力完成着自己的使命。同时，不断有新来的T细胞来帮助我们，看到它们朝气蓬勃的样子，我才意识到自己真的老了，再过一段时间，恐怕也要像前辈们一样退休了。
退休的生活其实并不可怕，反而十分轻松，我们终于有了喘息和休息的时间，成为了记忆T细胞（Memory T Cell）。
在平时，有过战胜敌人经验的记忆T细胞只要养精蓄锐，好生休息就行 ，只有当过去的敌人重新出现在自己的面前时，才会让记忆T细胞重新燃起战斗的熊熊烈火，与自己宿敌再次决一死战！
我的故事到这里就要结束了，接下里就是我的孩子“CAR-T”和“PD-1/PD-L1抑制剂”的天下了，他们的故事，才刚刚开始……
来源：上海细胞治疗工程技术研究中心 人体消灭结核杆菌的免疫方式：
抗结核免疫主要是细胞免疫,包括致敏的T淋巴细胞和被激活的巨噬细胞.致敏的T淋巴细胞可直接杀死带有结核杆菌的靶细胞,同时对释放多种作用于世噬细胞的淋巴因子,使巨噬细胞聚集在病灶周围形成以单核细胞为主的增生性炎症.被激活的巨噬细胞极大地增强对结核杆菌的吞噬消化,抑制繁殖,阻止扩散,甚至销毁的能力,充分分挥细胞免疫的作用. 类免疫系统与病原体到底是如何相爱相杀的？追完这套科普连载，你就全懂了！（一）
保健时报 2020.3.21
人类免疫系统与病原体的相杀相爱连载1
作者：刘召芬，中华预防医学会科普信息部 研究员，医学博士后。
审核：余文周，中国疾病预防控制中心免疫规划中心主任医师。
2020年的春天最刷屏的关键词，我想除了“新冠肺炎”，估计就是“免疫力”了。由于对病毒还没有特效药，作为广大民众能够做到的就是提高免疫力。网络上各种提高免疫力的饮食疗法、各种提高免疫力的运动方法等都刷爆了屏。
我们都知道，免疫力很重要。免疫力强的人不容易得病，就算有点感冒发烧，也很容易好。不过我们对免疫系统其实有很多误解，比如很多人经常挂在嘴边的“提高免疫力”，免疫系统是一套非常复杂精致、精妙的系统，只看力量强弱，就把它想得太简单了。有些疾病甚至是免疫力“太强”造成的，比如过敏，就是因为免疫系统反应过度了。现代人的很多常见病，像系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，就是因为免疫系统功能失调，攻击了身体正常的细胞。
对我们普通人来说，想要更健康，首先要做的不是忙着“提高免疫力”，而是了解跟免疫系统相关的知识。那么，免疫系统是由什么组成的？又是如何工作的？日常生活中，免疫系统失调会导致哪些常见疾病？到底营养、运动对免疫系统有没有影响？
其实，人类的历史几乎就是与各种疾病以及病原体抗争的血泪史。对疾病的研究从人类文明之初就开始了，但对人类免疫系统的研究则是相对晚近的事情，从19世纪下半叶科学家意识到细菌可以导致疾病算起来，免疫学也只有一个半世纪的历史。“免疫系统”这个词是20世纪60年代末期才出现的。
一百多年来，正是因为人类越来越了解免疫系统，我们才攻克了很多医学难题。比如，免疫学的诞生，就是因为人们发现利用疫苗来激活免疫系统可以对抗传染病。未来，免疫学很有可能帮助我们对抗癌症。2018年，诺贝尔生理学或医学奖授予了两位免疫学家，他们提出了一种治疗癌症的新方法——免疫疗法。
过去，治疗癌症的基本思路都是杀死癌细胞，但是，如果治疗手段的杀伤力太大，也会伤害病人的身体，杀敌一千，自损八百。免疫疗法的思路正好相反，它的原理是帮助免疫系统，因为杀死癌变的细胞就是免疫系统工作的一部分。
我们可以把自己的身体想象成一个王国。这个王国想要在这个世界上存活，要面对很多敌人。在微观层面上，主要就是细菌、病毒和寄生虫，一般会把它们统称为病原体。为了抵御病原体，我们在数十亿年中进化出了一套复杂、精密的免疫系统。下面，我们从身体的免疫系统和病原体的斗争过程看成是一场人体保卫战，那么这场战争可分为四个步骤。
01我屏蔽你
机体完整的皮肤和黏膜是防御病原体侵入的有效屏障。皮肤的皮脂分泌物和汗液含有杀灭病菌的脂肪酸。呼吸道黏膜的湿润表面能诱捕异物，并用纤毛清除它。胃黏膜分泌的胃酸也有灭菌作用。鼻腔分泌物和唾液里含有的粘多糖，能消灭某些病毒，眼泪中含有的溶菌酶能杀死某些细菌。
02我认清你
病原体突破第一道屏障进入到人体以后，免疫系统首先要区别你是敌人还是自己人。
03我攻击你
认清楚以后，人体就会对这个病原体进行打击。这个过程包括细胞免疫，体液免疫，之后产生抗体。还有一些细胞主动吞噬病菌，或者说攻击感染了病毒的细胞。
04我记得你
经过了一场战争，人体的免疫系统具有一定的记忆能力，下次你再来的时候，我依然还记得你。所以说从这个意义上讲，这个免疫系统随着你（病原体）的不断攻击，不断地重复这三个过程，不断地应答，反复的强化。之后针对病原体，我的抵抗力也在逐渐增强。我们把这个称为反脆弱。
人类免疫系统与病原体到底是如何相爱相杀的？追完这套科普连载，你就全懂了！（二）
刘召芬 中华预防医学会微平台 2020.3.26
人类免疫系统与病原体的相杀相爱连载2
作者：刘召芬，中华预防医学会科普信息部 研究员，医学博士后。
审核：余文周，中国疾病预防控制中心免疫规划中心主任医师。
人体免疫系统的构成（一、二）
下面就从人体免疫系统与病原体斗争的角度，说一说免疫系统的构成和功能。
人体的第一道防线——我屏蔽你
01皮肤
皮肤是身体天然的物理屏障。广义来看，我们也可以把皮肤看作人体免疫系统的一部分，它大多数时候能有效抵抗病原体入侵。病原体想要突破各种物理屏障进入我们体内，概率真的很低。它们中的绝大多数都死在了入侵途中，死在地板上、桌面上；死于不适合的温度、皮肤上的化学物质等等。因此完好无损的皮肤对抵抗病原体很重要哦。
02黏膜免疫系统
顾名思义，黏膜免疫系统的一个主要特征就是它们布满了黏膜。这些表面一方面足够湿润，可以让细胞得到充分的润滑；另一方面又足够致密、坚韧，使病原体难以穿透。黏膜分泌粘液，有一部分病原体会死于胃酸、肠道的消化液等。
人体的许多部位都覆盖着黏膜：仅肠道就有300平方米，此外还有眼睛、口腔、鼻腔和上呼吸道。就细胞总数而言，这些黏膜免疫系统实际上比身体其余部分的免疫系统要更庞大。第一层细胞都是上皮细胞，它们密密地排在一起，彼此之间几无缝隙。它们的形状和结构是由内在的蛋白骨架（肌动蛋白）决定的。当细胞需要维持或改变形状的时候，肌动蛋白会在合适的位置延长或缩短。
每一种病原体都有一肚子关于如何入侵的鬼主意，或者说，每一种病原体本身就是一种鬼主意。这是它们在漫长的过程中演化出来的唯一生存策略。比如李斯特菌就会攻击肠道上皮细胞内肌动蛋白多聚化的过程，使用肌动蛋白捣毁宿主细胞膜。然后，这些细菌就可以堂而皇之地进入细胞，而不会被免疫系统发现。
有些病原体会释放出引起抗体强烈反应的抗原分子，这些游离的分子其实是“伪装者”，是用来转移免疫系统注意力的，从而保护了病原体本身。比如当免疫细胞或抗体接触到犬弓首蛔虫的幼虫时，幼虫会脱掉它们的“皮肤”，即免疫因子结合的表面蛋白，就好像蜥蜴危急时会断掉尾巴。那些包含免疫成分的位点深嵌在黏膜表层的纹理之中。它们不仅要对出现的各种问题快速反应，而且需要搜集信息，追踪后续可能发生的感染。
那些能够成功进入人体的病原体，可以说是入侵者中的佼佼者。但是，这些病原体可没想到，真正的战斗才刚刚开始。这时候，它们会遇到人体的第二道防线——“先天免疫系统”。
第二道防线——先天免疫系统（识别和战斗）
产生于系统发育的早期和出现于宿主抗感染应答的初始阶段，以抗原非特异性方式识别和清除各种病原体。可以把“先天免疫系统”理解成人类在长期进化的过程中形成的自动防御机制，就像是一套预设好的程序，一旦识别出敌人，就会发出危险信号，然后用预设的方法消灭入侵者。这个过程可以分成识别和战斗两个步骤。不过这个过程相当复杂，而且精密。参与这个过程的有大量的分子和细胞。
（一）先天免疫系统的分子
主要包括补体、急性期蛋白和细胞因子等。
01补体
补体是存在于正常人血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的非特异性血清蛋白质（主要成分是β及γ球蛋白），主要是由肝细胞和单核细胞产生。它具有炎症反应作用；吸引中性粒细胞到病原体攻击部位的趋化作用；增强病原体对吞噬细胞附着的调理作用；活化膜攻击复合体杀伤病原体的溶解作用等等。
02急性期蛋白
是由肝脏产生的一组异质的血浆蛋白。在对抗病原体(主要为细菌)的先天防御中最大限度地增加补体系统的活化和调理作用，在减少因感染、创伤、恶性肿瘤和某些疾病引起的组织损伤上也起重要作用。如果你得了与感染、免疫系统异常有关的疾病，急性期蛋白会发生变化，这时大夫会让你检测C-反应蛋白、血清淀粉样蛋白等，根据这些变化来判断你的病情。
干扰素是一种重要的参与防御病毒感染的蛋白质，包含Ⅰ型干扰素和Ⅱ型干扰素，在特异性体液和细胞免疫发展期间对减少感染特别重要，不仅具有干扰病毒复制的功能，而且也起细胞间通讯分子的作用。
03其他分子
包括胶凝素（Collectin）和肽抗生素等
胶凝素是一组结构上与补体成分C1q有关的糖结合蛋白，起调理素作用，其受体存在于巨噬细胞上，促进胶凝素结合病原体的清除和破坏。
肽抗生素，一类小肽，有强的抗菌活性。这些分子包括杀菌肽、爪蟾抗菌肽和防卫素，是机体抗病原体感染的先天防御机制的组成部分。由种类繁多的细胞包括上皮细胞和吞噬细胞产生。
（二）参与先天免疫系统的细胞
1.吞噬细胞：是人体内能够吞噬微粒和细菌的一类白细胞，包括巨噬细胞和中性粒细胞。
巨噬细胞（最有效率的吞噬细胞），来源于血液中的单核细胞，在先天性免疫中发挥防御功能，也是参与适应性免疫的专职抗原提呈细胞。
中性粒细胞（数量最多、速度最快的吞噬细胞），产生于骨髓，通过血流巡查机体，以搜寻入侵的病原体；是急性炎症中的关键性细胞；比如你在急性感染时血常规显示白细胞增多就是这个道理。
2.自然杀伤细胞（一类未经预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤和病毒感染靶细胞的淋巴细胞）产生于骨髓并遍及全身的组织，能够攻击那些被识别为已感染的宿主细胞，也同时直接攻击入侵的病原体；保护未被感染的宿主细胞。
3.肥大细胞和嗜碱性粒细胞：二者均产生于骨髓。它们被激活后，会迅速向细胞外释放其含有的特征性的颗粒，以及多种体液调节因子、趋化因子、细胞因子。直接参与抵御抗原和伤口愈合的过程，同时也和过敏反应有关。组织胺会扩张血管，导致炎症的特征性反应，并召集中性粒细胞和巨噬细胞。这就是感染部位红肿热痛的道理。
4.树突状细胞：来源于骨髓（髓系）和淋巴结（淋巴系）两类。成熟的树突状细胞呈树突样或伪足样突起，因此被称为树突细胞。具有吞噬功能和抗原提呈功能，因此也是连接先天和后天免疫系统的纽带。
5.其他细胞主要包括嗜酸性粒细胞、血小板和红细胞：
嗜酸性粒细胞——在血液循环中以很低的水平存在（占血液白细胞的 2%~5%）集中于皮肤和肺中。主要通过表面Fc受体与抗体包被的寄生虫结合，释放其颗粒内容物到寄生虫的表面。颗粒物中含有杀伤寄生虫的过氧化物和一种毒素（主要为碱性蛋白）。
血小板——在血液凝固中起重要作用，又含有重要介质，释放的介质可以激活补体。
红细胞——我们都知道红细胞运输氧、二氧化碳、电解质、葡萄糖、氨基酸等人体新陈代谢所必须的物质。更重要的是，在免疫系统和病原体的斗争中，红细胞表面含有过氧化物酶，该酶是典型的溶酶体酶，具有吞噬细胞样细胞的杀伤作用。
（三）先天免疫系统的斗争过程
是不是光这些术语你就脑蒙了？其实，在入侵者看来，这简直就是刀山火海。我们以病毒为例，来看看先天免疫系统是怎样战斗的吧！
1. 如果病毒是蛋白质包裹的核酸，由于其本身无法复制，必须侵入宿主细胞。为实现这一点，所有的病毒都会在感染宿主细胞之后合成RNA。有些病毒自身的遗传物质是DNA，跟人体细胞一样；另一些病毒则使用RNA（比如新型冠状病毒）。无论是哪种情况，当病毒感染宿主细胞的时候，它都会释放出自己的RNA，并开始复制。把人体细胞变成生产病毒的工厂，用来挟持宿主细胞。这时候，被感染的宿主细胞会选择自杀。
2. 对RNA病毒来说，这些RNA也会被包裹进蛋白外壳来产生更多的病毒，它们会感染更多的细胞，如此循环。作为回应，宿主细胞会识别出这些新出现的外源RNA，然后把它切碎（负责该过程的蛋白质叫作切丁酶，Dicer）。细胞会利用这些切碎的病毒RNA来干扰病毒的复制过程，以避免被它们“绑架”，从而转危为安。
不过，问题在于，病毒也抓住了这个窍门，可以产生它们自己的干扰RNA，阻止宿主细胞的生理过程，并为己所用。所以，故事还在继续，小RNA分子和酶在细胞里漫天飞舞，调控、反调控、扰乱调控，每一方都试图占据上风——而关于这一切，人类直到1989年才有所认识。
3. 一旦细胞感染或者受重创无法修复，它就向宿主的其他抗病毒防御机制发送信号（人体细胞的相互信任是协同作战的前提，也是人生存的基本法则），通知免疫系统：我被感染了，请马上杀死我！免疫细胞就会过来杀死被感染的细胞。这时候，没有感染的细胞也会提高警惕、严阵以待，防止自己中招。于是，这种先天免疫应答既特异又可精确调控。
这样的战斗，每时每刻都可能在我们的身体里发生。虽然先天免疫系统虽然很厉害，不过病原体也在不断进化。有些病原体变得越来越狡猾，它们携带特殊的工具，而且身手不错，能够逃过先天免疫系统的追杀。可以说，先天免疫系统的每一种防御策略，总有一些病原体能够躲开、摧毁甚至利用它。这时候，就需要“适应性免疫系统”登场了。 综述┃潜伏性结核感染进展为活动性结核病的机制研究
原创 马慧敏，刘晓清 中国防痨杂志期刊社 2021.1.22
文章来源：结核与肺部疾病杂志，2020,1（3）：276-280
doi：10.3969/j.issn.2096-8493.2020.03.014
作者：马慧敏, 张丽帆, 刘晓清
作者单位：100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科
通信作者：刘晓清
中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内科学系感染内科，主任医师,首批临床医学教授,博士生导师，内科学系常务副主任、博士后导师及2018级临床博士后班主任，国际临床流行病学网(INCLEN)北京协和医学院临床流行病学室（CEU）主任。担任北京市临床研究质促中心（协和）主任、中国防痨协会理事、中华医学会临床流行病学和循证医学分会主任委员等多家机构理事或委员。
据世界卫生组织估计,2019年全球新发结核病患者近1000万例,死亡患者约141万例;估算我国新发结核病患者83.3万例,占结核病患者总数的8.4%,仅次于印度(26%)和印度尼西亚(8.5%),居世界第三位。全世界约有1/4的人感染了结核分枝杆菌,其中约5%~10%的人最终会发展为活动性结核病。通过预防性抗结核治疗阻止潜伏性结核感染(LTBI)进展为活动性结核病是世界卫生组织消灭结核病战略的关键措施之一。因此,研究LTBI进展为活动性结核病的机制,对发现LTBI再活动的标志物,评估再活动的风险,进而对高风险感染者进行预防性治疗具有重要意义,对降低结核病发病率,控制结核病疫情至关重要。
一、结核分枝杆菌感染后进程
LTBI进展为活动性结核病,需要满足2个独立的生物学事件:首先,机体感染结核分枝杆菌,但没有活动性结核病的临床症状、影像学异常及病原学证据,即进入LTBI状态。在此期间,结核分枝杆菌以休眠菌的形式存在于LTBI者的巨噬细胞内,并在感染部位招募炎症细胞聚集形成肉芽肿,肉芽肿组织内部的免疫反应导致组织内缺氧、营养不足和低pH值等微环境,进一步抑制了被包裹在其中的结核分枝杆菌的生长。同时,结核分枝杆菌可通过改变自身特征和代谢途径以适应宿主内环境,逃避机体免疫应答,长期存活于人体内。第二,休眠的结核分枝杆菌由于各种原因被激活、增殖、播散,病原与宿主免疫的平衡被打破,最终发展为活动性结核病。
二、LTBI进展为活动性结核病的免疫学改变
结核感染的免疫学机制十分复杂,潜伏感染为一个动态过程,固有免疫和适应性免疫对于维持潜伏感染的状态至关重要。
1. 固有免疫:固有免疫主要控制早期结核分枝杆菌感染。肺泡巨噬细胞是首先与结核分枝杆菌接触并发挥抗结核作用的固有免疫细胞,肺泡巨噬细胞抗微生物机制包括吞噬-溶酶体融合、募集溶酶体酶、产生活性氧和氮物质、自噬和细胞凋亡等。树突状细胞也是早期发挥抗结核作用的细胞,树突状细胞能够桥接固有免疫和适应性免疫,通过其抗原呈递能力、共刺激能力和分泌细胞因子启动适应性免疫应答。中性粒细胞是固有免疫细胞的主要亚群,结核分枝杆菌感染机体后中性粒细胞即迁移至感染部位,产生并分泌多种抗微生物酶,以控制巨噬细胞内结核分枝杆菌的生长。另外,自然杀伤细胞能够被病原菌直接活化,或者被巨噬细胞产生的细胞因子——白细胞介素(IL)-12间接活化。活化后的自然杀伤细胞不仅可以产生γ干扰素(IFN-γ)激活巨噬细胞,继而杀灭胞内的结核分枝杆菌,还可以释放穿孔素和颗粒溶素,通过依赖由激酶介导的细胞内信号传导途径杀灭胞外的结核分枝杆菌。Roy等用多个队列综合分析以确定针对结核分枝杆菌感染的阶段特异性宿主反应,发现循环中自然杀伤细胞在结核分枝杆菌潜伏期增加,活动性疾病期相应减少,临床治愈后则可恢复至基线水平,自然杀伤细胞外周血中水平的变化可以表明疾病进展和对治疗的反应情况。
2.适应性免疫:适应性免疫包括细胞免疫和体液免疫。其中,T细胞介导的细胞免疫是机体抗结核最主要的免疫机制。结核病患者多存在免疫功能异常,最常见的是细胞免疫功能低下、免疫功能受抑制等。其中T细胞亚群数量、百分比及相关细胞因子的表达是决定细胞免疫强弱的主要因素,能够介导和调节炎症反应平衡,而人体内抗结核保护性细胞免疫主要依赖CD4+ T细胞和CD8+ T细胞。
CD4+T细胞分泌的辅助性T 细胞(Th细胞)1(Th1细胞)和Th17细胞因子是结核分枝杆菌感染过程中的关键效应因子。Th1细胞通过分泌IFN-γ激活巨噬细胞对控制包括结核分枝杆菌在内的细胞内病原体至关重要。研究表明,Th1细胞可分泌IFN-γ和肿瘤坏死因子α(TNF-α)激活巨噬细胞,控制结核分枝杆菌感染。其作用机制包括产生活性氧和氮中间产物、溶酶体酶攻击和自噬,以及激活下游抗菌效应通路。Th17细胞可分泌多种效应细胞因子,如IL-17、IL-17F、IL-21和IL-22。有文献表明,Th17通过分泌IL-17招募中性粒细胞和IFN-γ+ CD4+T细胞控制结核分枝杆菌感染,并通过下调IL-10和上调IL-12的水平,协同Th1细胞免疫反应发挥抗结核作用。此外,有研究表明Th17还与中性粒细胞炎症和组织病理损伤有关。Th1和Th17诱导的保护性免疫反应受许多因素影响,包括细胞因子和代谢产物的促炎和抗炎作用。打破这些因素之间的平衡可能会导致不同的结果,或有利于保护性Th1/Th17反应,或可能会抑制这些反应导致感染无法控制。
CD8+T细胞可识别由主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)I类分子提供的抗原,通过释放细胞因子,引起细胞毒性和诱导直接的杀菌活性来控制结核分枝杆菌感染。Li等研究发现,肺结核患者CD4+T细胞水平会降低,但CD8+T细胞水平会升高,而抗结核治疗可逆转这些影响。提示Th1/CD8+T细胞效应因子水平的恢复可能是肺结核患者治疗后的重要免疫事件,并进一步提示这些免疫指标作为预测结核病进展和预后的潜在生物标志物的重要性。另外,各细胞亚群比例也能反映机体抗结核免疫的状态。动物实验亦表明,肺结核小鼠模型的CD4+T细胞数量减少,而CD8+T 细胞数量增高,CD4+/CD8+T细胞比值较健康小鼠明显降低,且CD4+/CD8+T细胞比值降低是结核病严重的重要指标之一。研究还发现,在HIV感染者中,单核细胞与淋巴细胞的比例与发生活动性结核病的风险相关,可用于评估结核活动风险。
近年来,体液免疫的作用逐渐被重视。皮内接种卡介苗可诱导机体分泌识别多种分枝杆菌抗原的IgG和IgM,这些抗体可通过多种机制增强抗结核分枝杆菌感染的细胞和体液免疫,包括加速吞噬体融合,促进免疫调节抗原的清除,并通过其调节炎症的能力影响分枝杆菌感染的结果。抗体识别结核分枝杆菌感染巨噬细胞的机制尚不完全清楚,Nimmerjahn和Ravetch发现抗体可以直接识别受感染细胞上的抗原,与可溶性细菌抗原形成免疫复合物,通过胞饮作用/内吞作用进入细胞,继而激活抗体的可结晶片段(fragment crystallizable,Fc),Fc段变构发挥免疫抗菌活性。Fc受体(Fc receptor,FcR)与结核病的免疫调节有关,缺乏激活FcR的小鼠表现出增强的免疫病理损伤和细菌负荷增加,而缺乏抑制性FcR的小鼠则减少了免疫病理损伤。同样,高亲和力FcγRI的高表达和低亲和力FcγRIIIb的丢失与结核病的加重有关。抗体还可以通过调节炎症反应的强度来影响结核分枝杆菌感染的结果。如某些抗体(如IgM)可以通过激活补体表现出促炎特性,而其他抗体(如IgG)则可以表现出促炎或抗炎特性,具体结果取决于抗原和FcR受体参与的情况。另外,对MVA85A疫苗试验的分析显示,Ag85A特异性IgG滴度升高被确定为降低结核病风险的相关因素,这表明抗体在结核分枝杆菌感染保护性免疫中的作用。动物实验亦证实,B细胞的耗竭可导致病变细菌负荷增加。Joosten等分析了处于结核分枝杆菌感染和疾病不同阶段的患者外周血B细胞的数量和功能。结果显示,结核分枝杆菌感染可导致B细胞数量减少,剩余的B细胞免疫球蛋白生成功能受损,并且与LTBI者相比,活动性结核病患者的损伤更为突出。
三、诱发LTBI再活动的影响因素
(一)宿主因素
诱导LTBI进展为活动性结核病的主要因素包括宿主和细菌这2个方面,其中宿主免疫状态的改变是LTBI进展为活动性结核病最直接的原因。而多种疾病状态可导致机体免疫力下降,如HIV感染者和AIDS患者、糖尿病患者,以及应用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂和放化疗进行治疗的风湿免疫病患者、恶性肿瘤患者、透析和实体器官或骨髓移植者等。这些人群由于免疫功能低下,有较高的LTBI再活动风险,且结核分枝杆菌感染后易播散,病情危重。
1. HIV感染者和AIDS患者:Harries等研究表明,HIV感染者发生活动性结核病的风险是未感染者的16~27倍。HIV主要攻击人体的CD4+T细胞,导致其数量明显减少、细胞功能下降甚至缺失,从而导致机体病灶内处于休眠状态的结核分枝杆菌复燃或机体再次受结核分枝杆菌感染后形成新的感染灶,同时也可通过初染而迅速进展为活动性结核病。随着HIV感染者CD4+T 细胞数量和功能不断下降,机体免疫系统更加无法控制结核分枝杆菌的生长和播散,加快了新感染者和LTBI者进展为活动性结核病的进程。
2. 其他免疫受损人群:很多疾病需要应用免疫抑制剂进行治疗和控制疾病进展,如风湿免疫病、肿瘤、器官移植、炎症性肠病患者等。这部分人群由于疾病本身或相关的治疗导致免疫抑制,相比于一般人群进展为活动性结核病的风险升高。抗TNF-α的免疫治疗在这类人群中具有重要意义,但该治疗会导致由TNF-α介导的T淋巴细胞和巨噬细胞募集障碍而不能形成肉芽肿,下调巨噬细胞中的可诱导型一氧化氮合酶及其对结核分枝杆菌的抗菌活性,损伤自然杀伤细胞的细胞功能。此外,抗TNF-α治疗还会导致通过产生颗粒溶素杀死胞内结核分枝杆菌的CD8+T细胞在治疗中的缺失。因此,接受抗TNF-α治疗的患者极易导致LTBI进展为活动性结核病或结核病的复发。
3. 糖尿病:糖尿病患者结核病的发病率是普通人群的3倍。糖尿病不仅会增加结核分枝杆菌感染的概率和疾病严重程度的风险,并且会增加结核病患者治疗期间复发、多耐药及死亡的风险。Dooley和Chaisson研究证实,在糖尿病患者中,抑制结核分枝杆菌增殖所必需的固有免疫和适应性免疫(如IFN-γ)被削弱,与非糖尿病患者相比,糖尿病患者的IFN-γ水平明显降低。糖尿病并发LTBI者,抗原特异的Th1和Th17型细胞因子,如IL-1、IL-18和IL-10总体水平减少。因此,糖尿病患者感染结核分枝杆菌后细胞因子数量减少,从而导致感染不易被控制,这可能是此类人群活动性结核病高发的免疫机制。
(二)细菌因素
除了宿主,细菌也是决定疾病转归的重要因素,结核分枝杆菌的毒力和数量在其致病过程中至关重要。结核分枝杆菌是典型的胞内寄生菌,虽然无毒株和有毒株均可进入吞噬细胞,但只有有毒株才具有对抗吞噬细胞杀灭并在吞噬细胞中存活和复制的特性。
1. 毒力基因:毒力基因的表达是结核分枝杆菌致病的第一步,如表达Mig基因的分枝杆菌菌株可明显增强抵抗巨噬细胞的能力,nuoG基因可通过NADH-1复合体的酶活性发挥抑制巨噬细胞凋亡和促进分枝杆菌毒力的功能,Mtbici基因编码的异柠檬酸裂解酶和RpoV基因编码的分枝菌酸环丙烷合酶是结核分枝杆菌在宿主中持续感染的关键毒力因子。结核分枝杆菌感染宿主时,这些毒力基因在有毒株中表达,将其剔除或突变后可灭活或降低有毒株的毒力。
2.毒力相关因子:结核分枝杆菌细胞壁上的脂甘露聚糖(lipomannan,LM)和脂阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomannan,LAM)也是结核分枝杆菌致病的主要毒力相关因子,LM可以破坏机体的抗结核免疫,使其向非保护性免疫应答转变,同时LAM可以通过结合巨噬细胞或树突状细胞表面的受体而引起机体的免疫抑制。再者,早期分泌抗原靶蛋白6(ESAT-6)、培养滤液蛋白10(CFP-10)和抗原85复合物(Ag85)等,在巨噬细胞的黏附、侵袭、细胞溶解和逃避细胞溶解中起着重要作用,是结核病发病相关的重要毒力因子。可疑的结核分枝杆菌毒力因子还有很多,包括侵袭性蛋白、溶血素、细胞毒素、热休克蛋白、硫酯等。这些分枝杆菌毒力因子可以直接或间接作用于宿主细胞导致组织的破坏及疾病的发生。
3.调控巨噬细胞凋亡:被结核分枝杆菌感染的吞噬细胞只有发生凋亡后才可杀死寄生于其内的结核分枝杆菌,并激活邻近未感染的吞噬细胞,进一步增强机体对结核分枝杆菌的杀伤能力。结核分枝杆菌调控巨噬细胞凋亡与结核分枝杆菌毒力密切相关,强、弱毒株对宿主细胞调控机制不同,其感染巨噬细胞的结局也大相径庭。Spira等应用结核分枝杆菌强毒株H37Rv和弱毒株H37Ra同时感染人肺泡巨噬细胞,发现弱毒株比强毒株可诱导细胞发生更多的凋亡;同时应用微阵列技术检测不同毒力的结核分枝杆菌感染人巨噬细胞后基因表达谱的变化,发现一系列促凋亡基因在强毒株感染细胞后表达下调。
除了结核分枝杆菌的毒力在结核病的发生、发展中起重要作用,感染结核分枝杆菌的数量也至关重要。面对大量细菌,机体将无法控制结核分枝杆菌的生长、增殖、播散。Rich的研究证明,在同一例患者中,大的病变倾向于发展而小的病变则受到限制,转移性病变与原发性病变的不同之处在于转移性病变通常是局限性的,细菌生长可受到控制也说明了这一点。
综上所述,机体由LTBI进展为活动性结核病的机制复杂,结核分枝杆菌可长期以休眠状态存活于宿主体内,也能被重新激活进展为活动性结核病,感染的结局与宿主的免疫状态和结核分枝杆菌的毒力及数量有关。其中宿主免疫状态的改变是打破平衡的始动因素,研究宿主免疫机制,关注诱发结核活动的危险因素,预测结核活动风险,进而对高风险人群实施预防性抗结核治疗,对于降低结核病发病率意义重大。此外,通过深入理解结核分枝杆菌诱导的免疫功能特征,亦有助于寻找预测LTBI进展为活动性结核病的生物标志物,以及新型结核病疫苗的研制。
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